Биомаркер. Эпигенетические биомаркеры в диагностике рака.

   Рак - это заболевание, вызванное генетической мутацией или эпигенетическими модификациями на уровне транскрипции. Диагностика заболеваний на ранней стадии - это сложный шаг, который необходимо предпринять для улучшения результатов выживания пациентов. Последние успехи возродили интерес и закончились разработкой различных потенциальных биомаркеров. Биомаркеры рака включают ДНК, РНК, белки, липиды, сахара, мелкие метаболиты, цитокинетические и цитогенетические параметры и все опухолевые клетки, обнаруженные в различных жидкостях организма. Биомаркеры должны быть тщательно исследованы для точной диагностики болезни и для помощи в разработке таргетной терапии для улучшения результатов заболевания.

Введение

Эпигенетика достаточно молодая наука, которая изучает изменения в экспрессии генов или фенотипа клеток, вызванных механизмами, не затрагивающими последовательность ДНК.

Метилирование ДНК и модификации гистонов считаются основными эпигенетическими механизмами [1-5]. Они играют жизненно важную роль в таких процессах как репликация, транскрипция и восстановление ДНК. Следовательно, изменения генома или аномальная экспрессия различных регуляторов могут вызывать выраженный эффект, приводящий к индукции рака [6,7].

ДНК-метилирование

В генах, которые ингибируют развитие опухолевых образований, есть зона промотора с CpG-островками. Гиперметилирование таких островков является важным механизмом инактивации генов. Гипометилирование способствует росту различных типов злокачественных новообразований [8-10].

Модификации гистонов

Ацетилирование гистонов включает себя регуляцию структуры хроматина, приводящую к увеличению или уменьшению уровней транскрипции генов. HAT и HDAC являются ферментами, участвующими в добавлении и удалении ацетильных групп из лизиновых остатков на N-концах гистонов. Метилирование гистонов осуществляется консервативными белками, известными как HMT, которые облегчают добавление метильных групп к концам аминокислот белков гистонов и связаны с различными биологическими процессами, начиная от регуляции транскрипции и до эпигенетического «молчания» [11-14].

Метилирование ДНК связано со многими ключевыми процессами, такими как инактивация теломер, центромер, Х-хромосом и подавление повторяющихся элементов, геномный импринтинг и канцерогенез. Существует два типа аномального метилирования ДНК, связанного со злокачественными новообразованиями человека. Глобальное гипометилирование часто связано с нестабильностью хромосом и потерей импринтинга, тогда как гиперметилирование происходит на островках CpG, расположенных в зонах промотора, и часто связано с инактивацией генов-супрессоров опухолей [15-20].

Эпигенетические аберрации оказывают влияние на стадии развития опухоли, что в конечном итоге способствует росту и дифференцировки опухолевых клеток. Определение этих изменений может быть использовано в качестве прогностических биомаркеров для диагностики рака в начале заболевания. Эти биомаркеры будут полезны для выявления пациентов, злокачественные новообразования которых чувствительны к препаратам. Кроме того, они могли бы дать гарантию того, что у пациентов будут положительные результаты от новых средств, нацеленных на онкогены [21-28].

Биомаркеры

Открытие новых биомаркеров является сложным шагом в исследовании рака. Биомаркер  – это биологический объект, обнаруженный в тканях, крови или других биологических жидкостях, который указывает на нормальное или ненормальное течение заболевания [29-35]. Разработаны различные типы биомаркеров рака для скрининга пациентов, находящихся в группе риска, или для обнаружения определенного типа рака или для прогнозирования результатов лечения опухоли или для подбора специфической лекарственной терапии [35-56].

Типы биомаркеров

Биомаркеры в основном подразделяются на три категории. Диагностические и прогностические биомаркеры относятся к количественным признакам, которые помогают врачам лучше всего подобрать терапию. Эти биомаркеры существуют в различных формах; биомаркеры включают в себя оценку пациентов с помощью радиологических методов и использование опухолеспецифических антигенов. Высокоэффективное секвенирование ДНК, масс-спектрометрия и ДНК-микролинейка - прогресс в технологиях изучения генома человека. Все это привело к развитию биомаркеров, связанных с выявлением рака, путем сравнения последовательности и уровня экспрессии ДНК, РНК и белка. Генетические и геномные методологии, например, исследование картины экспрессии генов, полученной с помощью технологии ДНК-микролинейки, играют важную роль в диагностике и прогнозировании рака и многих других заболеваний [57-63].

Биомаркеры рака

Онкология - это группа заболеваний, которая включает генетические модификации, такие как точечные мутации, генные перестройки и амплификации генов, приводящие к изменениям в молекулярных путях, регулирующих рост клеток, выживание и метастазирование [64-70]. Когда эти типы изменений появляются среди большого числа пациентов, имеющих определенный тип опухоли, то такие изменения могут быть использованы в качестве биомаркеров для определения терапии [71,72].

Биомаркеры, основанные на антигенах.

Опухоль выделяет небольшое количество макромолекул во внеклеточную жидкость, из которой некоторые белки попадают в кровоток и сохраняются там некоторое время. Они выделяются из сыворотки и работают в качестве потенциальных биомаркеров [73, 74].

Простат-специфический антиген (ПСА)

Простат-специфический антиген (ПСА), вероятно, является наиболее широко распространенным биомаркером при диагностике рака предстательной железы. Он относится к семейству генов Калликреин и продуцируется как нормальными, так и злокачественными эпителиальными клетками предстательной железы. ПСА находится в небольших количествах в сыворотке нормальных мужчин и повышается при раке предстательной железы [75-79].

Альфа-фетопротеин (АФП)

Альфа-фетопротеин (АФП) - это известный диагностический биомаркер, используемый при диагностике гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Но он не является специфическим для выявления ранних стадий гепатоцеллюлярной карциномы. Это основной сывороточный фетальный белок, обнаруженный у млекопитающих. Он активно продуцируется и секретируется гепатоцитами. В связи с тем, что уровни АФП могут повышаться в сыворотке у пациентов с другими хроническими заболеваниями печени; АФП не может использоваться для скрининга у пациентов, страдающих гепатитом C или циррозом [80,81].

Антиген рака-125 (CA125)

CA-125 антиген, как известно, является основным маркером в сыворотке крови, используемым для диагностики рака яичников, для прогноза, ответа на химиотерапию и прогрессирование болезни. Антиген CA 125 является мембранным гликопротеином, который находится в целомическом эпителии и экспрессируется большинством видов эпителиального рака яичников. Основным недостатком использования маркера CA125 в качестве инструмента для скрининга является его низкая чувствительность и эффективность при диагностике ранних стадий онкопроцесса. Он также может быть повышен при других злокачественных новообразованиях, в том числе при раке легких, раке фаллопиевых труб, раке молочных желез, раке эндометрия и желудочно-кишечного тракта [82-87].

Тироглобулин (Tg)

Тироглобулин (Tg) является органо-специфическим опухолевым маркером; связанным с пациентами, имеющими дифференцированный рак щитовидной железы, источник которого фолликулярные клетки. При раке щитовидной железы уровень тиреоглобулина в крови нарастает. Он считается гликопротеином большого размера, хранящимся в коллоиде фолликулов щитовидной железы, который действует как прогормон в синтезе тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в щитовидной железе [88-90].

Белок теплового шока (Hsp)

Белок теплового шока (Hsp) приобрел значение из-за влияния на прогрессирование опухоли и ответа на лечение. Это привело к развитию таргетной терапии путем использования Hsp в качестве иммунологического адъюванта в противораковых вакцинах. Экспрессия белков теплового шока (Hsp) усиливается при различных раковых заболеваниях. Кроме того, они участвуют в процессах, связанных с клеточным циклом. Обычно патологические процессы связаны со стимуляцией индуцирования Hsp физиопатологическими особенностями микроокружения опухоли [91-95].

Хорионический гонадотропин человека (hCG)

Хорионический гонадотропин человека (hCG) является гормоном, в норме продуцируемым плацентой. Кроме того, его концентрация повышается в крови пациентов с определенными видами рака яичников, яичек и хориокарциномой. Повышение уровня ХГЧ и его метаболитов в сыворотке нельзя рассматривать в качестве прогностического маркера, поскольку, по результатам исследований, βhCG может непосредственно изменять рост опухоли, что приводит к худшему результату. У беременных уровень ХГЧ всегда повышен, поэтому при данном состоянии он не может быть использован в качестве маркера онкологии [96-100].

Терапевтические биомаркеры.

Цитотоксическая химиотерапия и лучевая терапия считаются лучшими методами, доступными для лечения злокачественных новообразований. Однако они могут вызывать серьезные побочные эффекты, такие как повреждение нормальных клеток вместе с опухолевыми клетками. Недавние достижения в понимании основного механизма развития рака привели к развитию таргетных методов лечения, которые могут ингибировать рост опухолевых клеток, мешающих молекулярным путям, ведущим к апоптозу. Например, препараты Иматиниб и Эрлотиниб могут ингибировать активность тирозинкиназы белка, нацеленной на рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR). Другие таргетные препараты, такие как антитела бевацизумаб, будут действовать на фактор роста, который стимулирует рост опухолевого кровеносного сосуда [101-105].

Гликолиз.

Большинство злокачественных опухолей зависят от глюкозы, необходимой для их развития. Когда изучали корреляцию различных видов опухолей человека с разной степенью гликолиза, было обнаружено, что существует обратная зависимость между скоростью гликолиза и повреждением, вызванным химиотерапевтическими лекарственными средствами и излучением. Исследования показали, что 2-DG избирательно сенсибилизирует опухолевые клетки к ионизирующей радиации, не вызывая повреждения нормальных клеток. Таким образом, клинические испытания у пациентов с опухолями головного мозга при использовании протокола гипофракционной радиотерапии в сочетании с 2-DG оказались успешными. Комбинированная терапия привела к минимальной острой токсичности и поздним радиационным эффектам, также было отмечено значительное увеличение выживаемости и улучшение качества жизни [106-110].

Мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR)

Мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) – это серин-треониновая протеинкиназа, которая является членом семейства PIKK [фосфатидилинозитол-3-киназа-подобная киназа (PI3K)], представляет собой важную часть в регулировании развития и пролиферации клеток. Когда mTOR активируется, повышаются уровни фосфорилирования его мишеней p70S6K и 4EBP1, что приводит к увеличению уровней биогенеза рибосом, трансляции, ингибированию аутофагии и реорганизации актинового цитоскелета. Исследования показали, что сигнальный путь (PI(3)K) -PTEN-mTOR аберрантно активируется во многих опухолях, что приводит к дисрегуляции клеточного роста и пролиферации. Потеря мРНК PTEN или производство белка в опухолевой ткани могут рассматриваться как биомаркеры для оценки активации молекулярного пути. Маркер пролиферации Ki-67 используется для оценки ингибирования mTOR рапамицином, который может показывать присутствие фосфорилированной формы рибосомального белка S6 и его терапевтическое действие на опухолевые клетки [110-114]

Теломераза

Теломераза представляет собой фермент, известный как обратная транскриптаза, которая использует РНК в качестве матрицы для продуцирования ДНК и содержит как РНК, так и белковые компоненты. Фермент является единственным ответственным за защиту клетки от деградации и смерти путем поддержания теломер. Таким образом, его можно рассматривать как один из лучших диагностических маркеров рака человека, что делает его идеальной мишенью для химиотерапии [115-119].

p53

Известно, что ген р53 является геном-супрессором опухоли, который предотвращает неконтролируемое деление аномальных клеток. Радиация и многие другие противоопухолевые препараты вызывают повреждение ДНК раковых клеток, которое активирует ген р53, что приводит к апоптозу. Во время лечения, интактный ген p53 дикого типа, по существу, необходим для стимуляции запрограммированной гибели раковых клеток. Таким образом, ген p53 является хорошо изученным потенциальным биомаркером для прогнозирования и ответа пациента на терапию [120, 121].

Тирозинкиназа

Тирозинкиназа относится к группе ферментов, которые регулируют различные клеточные процессы, такие как рост клеток, дифференцировка, миграция и апоптоз, которые способствуют развитию опухолей и их прогрессированию. Таким образом, влияние на белок тирозинкиназы как на терапевтический биомаркер является привлекательным подходом к остановке роста опухоли. Например, ингибиторы тирозинкиназы Гефитиниб и Трастузумаб оказались противораковыми средствами [122-124].

Клетки как биомаркеры

Циркулирующие опухолевые клетки (CTCs)

Циркулирующие опухолевые клетки можно рассматривать как мощные биомаркеры для прогноза прогрессирования заболевания и реакции на терапию. Увеличение CTCs в любой момент во время терапии является показателем прогрессирования, тогда как снижение количества CTCs показывает эффективность терапии. Исследования показали, что их можно рассматривать как стандартные маркеры опухолей (например, Ca27-29) при оценке прогноза заболевания [124].

Т-регуляторные клетки (CD4 +, CD25 + и Foxp3 +)

T-регуляторные клетки (T-regs) считаются важными в индуцировании и поддержании периферической аутотолерантности, что препятствует развитию иммунной патологии. Предполагается, что они контролируют как естественные, так и приобретенные иммунные ответы. T-regs хорошо известен как суррогатный иммунный маркер прогрессирования рака; также выступает в качестве предиктора ответа на таргетные методы лечения. Наличие клеток FoxP3 + в опухолях помогает в оценке прогноза, метастатической способности и инвазивности некоторых опухолей путем модуляции способности иммунной системы нацеливаться на опухолевые клетки [125-127].

Стволовые клетки (CSC).

Раковые стволовые клетки являются субпопуляцией клеток, которые обладают способностью к самообновлению и генерации более дифференцированного потомства, составляющего основную массу опухоли. Исследования показали, что раковые стволовые клетки (CSC), опухолеобразующие клетки или клетки, инициирующие опухоль, могут приводить к появлению новых опухолей при трансплантации их животным с иммунодефицитом. Поэтому крайне важно идентифицировать CSC для каждой возможной опухоли, что может привести к новым методам лечения [128-131].

Эпигенетические биомаркеры

Хорошо известно, что в раковых клетках гены либо изменяются посредством мутаций, либо за счет эпигенетических модификаций хромосом, которые изменяют картину экспрессии генов. Предполагается, что эпигенетические модификации происходят либо путем метилирования генов ДНК, либо путем ацетилирования, метилирования или фосфорилирования гистонов и других белков, вокруг которых «намотана» ДНК с образованием хроматина [132-134]. Недавний прогресс в этой области привел к осознанию эпигенетических изменений, приводящих к неоплазии, которые будут использоваться в качестве значимых биомаркеров рака. Исследования показали, что активность ДНК-метилтрансферазы (ДНМТ) в опухолевых клетках изменяется и, как известно, связана с несколькими аномалиями развития [135-140]. Эпигенетические изменения могут быть либо путем гиперметилирования, либо путем гипометилирования генов. Маркеры гиперметилирования могут быть использованы для обнаружения, как первичного рака, так и метастазов. Например, гиперметилирование p16-промотора в циркулирующей ДНК в сыворотке обнаружено при рецидивирующем колоректальном раке. Было доказано, что эти биомаркеры полезны для выявления группы пациентов, чувствительных к специфическим цитотоксическим химиопрепаратам, и могут помочь в прогнозировании того, у каких пациентов отмечается положительная динамика с помощью таргетного лечения.

Заключение

   Эпигенетические изменения были связаны с развитием и прогрессированием рака у человека. Исследования показали, что эпигенетические модификации являются обратимыми, в отличие от генетических мутаций. Это заставило исследователей сосредоточиться на разработке эпигенетических препаратов для лечения больных раком. Хотя исследования в области эпигенетики привели к улучшению результатов лечения пациентов с определенными формами лимфомы и лейкемии с использованием препаратов, которые изменяют метилирование ДНК и ацетилирование гистонов, следует уделять больше внимания оптимизации и подтверждению маркеров метилирования в клинических испытаниях. Терапия, направленная на отмену эпигенетических изменений в раковых клетках, а также диагностические и прогностические анализы, основанные на моделях метилирования генов, являются многообещающими направлениями для будущего прогресса в лечении пациентов.

Источник:

Journal of Oncology Research and Treatment.

J Oncol Res Treat, Vol 2(1).

Epigenetics - Role as Biomarker in Cancer Diagnosis.

Manasa P* Department of BiotechnologyJNTU Hyderabad, India.

Received Date: Nov 11, 2017 / Accepted Date: Nov 29, 2017 / Published Date: Dec 05, 2017

References

  1. Souza-Pardo APD (2015) Side-by-Side Epigenetics and Genetics Share Importance in Cancer Development. Human Genet Embryol
  1. Gaal Z, Balint BL, Rejto L, Olah E (2015) Decreased Expression Levels of Tumor Suppressor MicroRNAs in Hairy Cell Leukemia . J Leuk (Los Angel) 3: 169.
  1. Dawson MA, Kouzarides T (2012) Cancer Epigenetics: From Mechanism to Therapy. Cell 150: 12-27.
  1. Zhang Q, Wu H, Zheng H (2015) Aberrantly Methylated CpG Island Detection in Colon Cancer. J Proteomics Bioinform S9: 007.
  1. Fragale A, Marsili G, Battistini A, (2013) Genetic and Epigenetic Regulation of Interferon Regulatory Factor Expression: Implications in Human Malignancies. J Genet Syndr Gene Ther 4: 205.
  1. Zhang Q, Wu H, Zheng H (2015) Aberrantly Methylated CpG Island Detection in Colon Cancer. J Proteomics Bioinform S9: 007
  1. Boulding T, Wu F, Zafar A, Rao S (2015) Multi-Layered Epigenetic Regulatory Mechanisms Mediate Epithelial to Mesenchymal Transition in Cancer. J Integr Oncol 4: 127.
  1. Gaal Z, Balint BL, Rejto L, Olah E (2015) Decreased Expression Levels of Tumor Suppressor MicroRNAs in Hairy Cell Leukemia. J Leuk 3: 169
  1. Jeon J, Lee YH (2014) The Rise of Epigenetics in Microbial Eukaryotes. Fungal Genom Biol 4: 112.
  1. Jordaan G, Liao W, Coriaty N, Sharma S (2014) Identification of Histone Epigenetic Modifications with Chromatin Immunoprecipitation PCR Array in Chronic Lymphocytic Leukemia Specimens. J Cancer Sci Ther 6: 325-332.
  1. Ohta T (2013) Epigenetics and Evolutionary Mechanisms. Human Genet Embryol 3: 113.
  1. Lee J, R SH (2013) Cancer Epigenetics: Mechanisms and Crosstalk of a HDAC Inhibitor, Vorinostat. Chemotherapy 2: 111.
  1. Roy S, Majumdar APN (2013) Cancer Stem Cells in Colorectal Cancer: Genetic and Epigenetic Changes. J Stem Cell Res Ther S7-006
  1. Vinci MC (2012) Sensing the Environment: Epigenetic Regulation of Gene Expression. J Phys Chem Biophys S3: 001
  1. Wang Y, Moore BT, Peng X, Xiao P (2012) Epigenetics and Hematopoietic Stem or Progenitor Cells. Human Genet Embryol S2: 004
  1. Archer T, Oscar-Berman M, Blum K (2011) Epigenetics in Developmental Disorder: ADHD and Endophenotypes. J Genet Syndr Gene Ther 2: 104.
  1. Shewale SJ, Huebinger RM, Allen MS, Barber RC (2013) The Potential Role of Epigenetics in Alzheimer’s Disease Etiology. Biol Syst Open Access 2: 114.
  1. Azad GK,Tomar RS (2015) Epigenetics of Curcumin: A Gifted Dietary Therapeutics Compound. J Carcinog Mutagen 6: 206
  1. Mohammed RHA (2014) Epigenetics: Understanding Molecular Roots of Autoimmunity. Rheumatology (Sunnyvale) S5-e001
  1. Weaver ICG (2014) Epigenetics: Integrating Genetic Programs, Brain Development and Emergent Phenotypes. Cell Dev Biol 3: 132.
  1. Archer T, Oscar-Berman M, Blum K, Gold M (2012) Neurogenetics and Epigenetics in Impulsive Behaviour: Impact on Reward Circuitry. J Genet Syndr Gene Ther 3: 115
  1. Hait NC (2013) Epigenetics and Novel Therapeutic Approaches. J Mol Genet Med 7: 74
  1. Qin T (2012) Cancer Epigenetics: It is Time to Move Forward to Therapy. J Bioanal Biomed S5 e001
  1. Maiti A (2012) Mechanism of Active DNA Demethylation: Recent Progress in Epigenetics. J Biomol Res Ther 1: e106
  1. Falasca M (2012) Biomarkers, Epigenetics and Pancreatic Cancer. J Mol Biomark Diagn 3: e113
  1. Arlen M, Arlen P, Wang X, Saric O, Martin DA, et al. (2013) The Clinical Detection of Pancreatic Carcinoma: A Comparison of the Standard Biomarkers to that of a Newer Class of Biomarkers used for both Diagnosis and Therapy. Pancreat Disorders Ther S4: 001
  1. Yarsan E, Yipe M (2013) The Important Terms of Marine Pollution "Biomarkers and Biomonitoring,Bioaccumulation, Bioconcentration, Biomagnification". J Mol Biomark Diagn S1-003
  1. Paap BK, Hecker M, Koczan D, Zettl UK (2013) Molecular Biomarkers in Multiple Sclerosis. J Clin Cell Immunol S10: 009
  1. Matsuzaki H, Lee S, TakeiKumagai N, Hayashi H, Miura Y, et al. (2012) Exploration of Biomarkers for Asbestos Exposure and Occurrence of Malignant Mesothelioma Based on the Immunological Effects of Asbestos. J Data Mining in Genom Proteomics S2-001
  1. Engelborghs S (2013) CSF Biomarkers for Alzheimer Disease Diagnosis: Recent and Future Perspectives. J Neurol Disord 1: e102
  1. Coccini T, Signorini C, Roda E (2012) Biomarkers for Pulmonary Effects Induced by In vivo Exposure to Cadmium-Doped Silica Nanoparticles. J Mol Biomark Diagn S1-001
  1. Konstantinidis TG, Parasidis TA (2013) Immune Biomarkers in Predictive and Personalized Medicine. J Anc Dis Prev Rem 1: e102
  1. Tan Y, Miele L, Sarkar FH, Wang Z (2012) Identifying Biomarkers and Drug Targets Using Systems Biology Approaches for Pancreatic Cancer. Pancreat Disorders Ther 2: e128
  1. Ahmad MI, Sharma N (2012) Biomarkers in Acute Myocardial Infarction. J Clin Exp Cardiolog 3: 222
  1. Pehlivan S (2012) Circulating Cell-Free Nucleic Acids as Potential Biomarkers for Noninvasive Diagnosis of Diseases in the Future. Biochem Physiol 1: e109
  1. Hwang-Verslues WW, Lee W-H, Lee EY-HP (2013) Biomarkers to Target Heterogeneous Breast Cancer Stem Cells. J Mol Biomark Diagn S8-006
  1. Galizia G, Gemei M, Pinto M, Zamboli A, Mabilia A, et al. (2012) Different Biomarkers Address Different Colorectal Cancer Stem Cell Populations: Who’s the Killer?. J Mol Biomark Diagn 2012, S8-004
  1. Yang X (2012) Use Circulating microRNAs as Biomarkers of Drug-Induced Liver Injury. J Vaccines Vaccin 3: e105
  1. McGeough CM, Bjourson AJ (2013) Diagnostic, Prognostic and Theranostic Biomarkers for Rheumatoid Arthritis. J Clin Cell Immunol S6: 002
  1. Jin D, Xie S, Mo Z, Liang Y, Guo B, et al. (2012) Circulating DNA-Important Biomarker of Cancer. J Mol Biomark Diagn S2-009
  1. LeBeau AL, Johnson GT, McCluskey JD, Harbison RD (2013) Evaluation of Urinary Pesticide Biomarkers among a Sample of the Population in the United States. J Clin Toxicol S5: 003
  1. Kamal-Eldin A (2012) Dietary Biomarkers and the Unresolved Challenges. JBB 4: 7-8
  1. Hubaux R, Becker-Santos DD, Enfield KSS, Lam S, Lam WL, et al. (2012) MicroRNAs as Biomarkers for Clinical Features of Lung Cancer. Metabolomics 2: 108
  1. Mimeault M (2012) Potential Biomarkers and Therapeutic Targets in Cancer Stem Cells. J Mol Biomark Diagn 3: e108
  1. Carasevici E (2012) Stromal Biomarkers as Putative Targets in Cancer Chemotherapy. Biochem Pharmacol 1: e108
  1. Palaghia M, Prelipcean CC, Cotea E, Vlad N, Leneschi L, et al. (2015) Metastatic Colorectal Cancer: Review of Diagnosis and Treatment Options. Surgery 10: 4
  1. Menzo EL (2012) Biomarkers and Obesity. J Mol Biomark Diagn e103
  1. Stephen Suh K (2012) Discovery of Novel Biomarkers for the Development of Personalized Medicine. Transl Med S1-e001
  1. Romick-Rosendale LE, Schibler KR, Kennedy MA (2012) A Potential Biomarker for Acute Kidney Injury in Preterm Infants from Metabolic Profiling. J Mol Biomark Diagn S3-001
  1. Lakkis M, Kai J, Santiago N, Puntambekar A, Moore V, et al. (2012) Novel Biomarkers Detection and Identification by Microfluidic- Based MicroELISA. Transl Med S1-006
  1. Katrina M Crader, Jonathan JD Repine, John E Repine (2012) Breath Biomarkers and the Acute Respiratory Distress Syndrome. J Pulm Respir Med 2: 111
  1. Cooper SJ, Tun HW, Roper SM, Kim Y, Kislinger T, et al. (2012) Current Status of Biomarker Discovery in Human clear Cell Renal Cell Carcinoma. J Mol Biomark Diagn S2-005
  1. Anastasi E, Granato T, Longo F, Viggiani V, Frati L (2012) HE4 and CA72.4 are Useful Biomarkers in the Follow-up of Epithelial Ovarian Cancer. J Mol Biomark Diagn 3: 122
  1. Shukla Y (2011) Concept of Toxicoproteomics in Identifying Biomarkers of Toxicant Action. JPB 4: 6-7
  1. Soendergaard M, Newton-Northup JR, Palmier MO, Deutscher SL (2012) Peptide Phage Display for Discovery of Novel Biomarkers for Imaging and Therapy of Cell Subpopulations in Ovarian Cancer. J Mol Biomark Diagn S2-004
  1. Gottlieb H, Klausen TW, Boegsted M, Olsen BS, Lausten GS, et al. (2011) A Clinical Study of Circulating Cellular and Humoral Biomarkers Involved in Bone Regeneration Following Traumatic Lesions. J Stem Cell Res Ther 1: 108
  1. Bousman CA, Everall IP (2011) Formidable Challenges in the Search for Biomarkers of Psychiatric Disorders. J Postgenom Drug Biomark Develop 1: 105e
  1. Karley D, Gupta D, Tiwari A (2011) Biomarkers: The Future of Medical Science to Detect Cancer. J Mol Biomark Diagn 2: 118
  1. Sai YRKM, Dattatreya A, Anand SY, Mahalakshmi D (2011) Biomarkers and their Role in Premonition, Interpretation and Treatment of Cancer. J Cancer Sci Ther S17-002
  1. Dizdaroglu M, Jaruga P (2012) Oxidatively Induced DNA Damage and Cancer. J Mol Biomark Diagn S2-002
  1. Huixiao H, Candee T, Laura PJ, Weida T, Jack AH, et al. (2008) SELDI Based Proteomic Determination of Hepatic Biomarkers in Mouse Serum Following Acetaminophen Administration. J Proteomics Bioinform 1: 424-436
  1. Imtiyaz Ahmad AB, Mir R, Zuberi M, Javid J, Yadav P, et al. (2013) Inactivation of RIZ1 Gene by Promoter Hypermethylation is Associated with Disease Progression and Resistance to Imatinib in Indian Chronic Myelogenous Leukemia Patients, First Study from India. J Cancer Sci Ther 5: 045-051
  1. Falasca M (2012) Biomarkers, Epigenetics and Pancreatic Cancer. J Mol Biomark Diagn 3: e113
  1. Chan TA, Baylin SB (2012) Epigenetic biomarkers. Curr Top Microbiol Immunol 355: 189-216
  1. Grayson SE, Ponce de Leon FA, Muscoplat CC (2014) Epigenetics: Understanding How our Choices Lead to our Diseases. J Clin Case Rep 4: 447
  1. Bhatt AN, Mathur R, Farooque A, Verma A, Dwarakanath BS (2010) Cancer biomarkers - Current perspectives. Indian J Med Res 132: 129-149
  1. Stephen SK, Sarojini S, Milinovikj N (2013) Ovarian Cancer Biomarkers: Current Trends in Translational Research for Early Detection. Transl Med 3: e115
  1. Padmanabhan A (2013) The Search of New Cancer Biomarkers: Moving Forward. J Clinic Trials 3: e114
  1. Mathivanan S (2012) Quest for Cancer Biomarkers: Assaying Mutant Proteins and RNA that Provides the Much Needed Specificity. J Proteomics Bioinform 5: 13-17
  1. Nichols EM, Cohen RJ, Cheston SB, Feigenberg SJ (2015) Radiation Therapy in the Elderly with Early Stage Breast Cancer: Review and Role of New Technology. J Nucl Med Radiat Ther 6: 204
  1. Yashiro M (2014) Gastric Cancer Stem Cells and Resistance to Cancer Therapy. Chemotherapy (Los Angel) 3: 135
  1. Vargas AN (2014) Natural History of Ovarian Cancer. J Cancer Sci Ther 6: 247-252
  1. Feng Y, Wang N, Hong M (2014) Cancer Chemotherapy: Time for New Solution. Chemotherapy (Los Angel) 3: 130
  1. Zhao G, Guo Y, Chen Z, Yang Y, Yang C, et al. (2015) miR-203 Functions as a Tumor Suppressor by Inhibiting Epithelial to Mesenchymal Transition in Ovarian Cancer. J Cancer Sci Ther 7: 034-043
  1. Svensson MA, Menon R, Carlsson J, Vogel W, Andrén O, et al. (2015) Combination of Multiple Markers Predicts Prostate Cancer Outcome. J Mol Biomark Diagn 6: 213
  1. Ayari H (2015) FABP4 Expression as Biomarker of Atheroma Development: A Mini-Review. J Mol Biomark Diagn 6: 218
  1. Mahajan K (2015) Microparticles in Atherosclerosis: Biomarkers of Disease. J Clin Exp Cardiolog 5: 356
  1. Aureli A, Del Beato T, Sebastiani P, Di Rocco M, Marimpietri AE, et al. (2014) Potential Biomarkers for Intellectual Disability: A Gipsy Family Study. Hereditary Genet 3: 138
  1. Bernstein HS (2014) Future Prospects for Biomarkers in the Management and Development of Novel Therapies for Pediatric Heart Disease. Pediat Therapeut 4: e126
  1. Heck TG, Ludwig MS, Montagner GFFDS, Frizzo MN (2015) Subclinical Processes in the Development of Type Two Diabetes. J Nov Physiother 5: 246
  1. Fernandes FF, Rossetti RAM, Coelho-Castelo A, Panunto-Castelo A (2015) Molecular Modeling of Heat Shock Protein of 60-Kda from Paracoccidioides Brasiliensis: The First in silico Structural Model of a Fungal Hsp60. J Comput Sci Syst Biol 8: 241-244
  1. Ilangovan G (2014) High Level of Heat Shock Protein 25 (Hsp25) Expression in Atherosclerotic Lesions. J Cytol Histol 5: i106
  1. Venkatesan C, Sahul Hameed AS, Sundarraj N, Rajkumar T , Balasubramanian G (2014) Analysis of Immune Genes and Heat Shock Protein Genes under Exposure to White Spot Syndrome Virus (WSSV) and Herbal Immune Stimulant in Litopenaeus vannamei. J Bacteriol Parasitol 5: 205
  1. Ajili F, Nedri A, Kourda N, Maaloul A, Karay S, et al. (2014) Prognostic Significance of Heat Shock Protein 90 in Non Muscle Invasive Bladder Cancer Treated by BCG Immunotherapy. J Cytol Histol 5: 230
  1. Aziz N, Butch AW, Quint JJ, Detels R (2014) Association of Blood Biomarkers of Bone Turnover in HIV-1 Infected Individuals Receiving Anti-Retroviral Therapy (ART). J AIDS Clin Res 5: 360
  1. Rocha A, Bravo F, Beirao I, Vizcaiacuteno J, Oliveira JC, Lobato L, et al. (2014) Urinary Biomarkers for Kidney Disease in ATTR Amyloidosis. J Nephrol Ther 4: 181
  1. Dhawan V, Sharma I, Mahajan N, Sangwan SM, Jain S (2014) Implication of Endothelin-2 and Oxidative Stress Biomarkers in Essential Hypertension. J Hypertens 3: 170
  1. Tangutoori S (2014) The Cytoskeleton as Biomarker: Angiosarcoma- Cytoskeleton. J Mol Biomark Diagn 5: I101
  1. Yang J, Bai W, Xiao Z, Chen Y, Chen L, et al. (2014) Aberrant Hypomethylated KRAS and RASGRF2 as a Candidate Biomarker of Low Level Benzene Hematotoxicity. J Mol Biomark Diagn 5: 195
  1. Győrffy A, Kormos M, Bartha L, Szabó A, Győrffy B, et al. (2014) Validation of Biomarkers in Gene Expression Datasets of Inflammatory Bowel Disease: IL13RA2, PTGS2 and WNT5A as Predictors of Responsiveness to Infliximab Therapy. J Proteomics Bioinform 7: 272-277
  1. Cui Z, Lin D (2014) Circulating miRNAs: Potential Biomarkers for Diagnosis and Prognosis Prediction of Hematological Malignancies. J Leuk 2: 140
  1. Xu X, Strimpakos AS, Saif MW (2011) Biomarkers and Pharmacogenetics in Pancreatic Cancer. JOP. J Pancreas 12
  1. Hoimes CJ, Moyer MT, Saif MW (2009) Biomarkers for Early Detection and Screening in Pancreatic Cancer. JOP. J Pancreas 10
  1. Wang M, Brown DPG, You J, Bemis KG (2014) Putative Surrogate Biomarkers to Predict Patients with Acquired Platinum Resistance in Ovarian Cancer. J Mol Biomark Diagn 5: 184
  1. Troiani T, Napolitano S, Morgillo F, Ciardiello F, Belli G et al. (2014) Predictive Biomarkers to Anti-EGFR Inhibitors Treatment in the Management of Metastatic Colorectal Cancer. J Carcinogene Mutagene S10 – 001
  1. Eid HA (2014) The Use of Systemic Lupus Erythematosis (SLE) Biomarkers in Forensic Investigation: A Suggested Approach. J Forensic Res S12: 003
  1. Ciccone MM, Scicchitano P, Gesualdo M, Quistelli G, Cortese F et al. (2014) The Role of Biomarkers in the Emergency Cardiovascular Setting. Emergency Med 4: 192
  1. Pasini E, Aquilani R, Corsetti G, Dioguardi FS (2014) Biomarkers to Identify Protein Metabolism Impairment in Chronic/Acute Diseases. J Mol Biomark Diagn 5: 177
  1. Ghosh P, Lammel JAL, Lee TH, Wang X, Lee DY (2012) Controlled Molecular Targeting of Inducible Heat Shock Proteins. J Mol Imag Dynamic 2: 106
  1. Sok AJ, Gizak A, Mamczur P, Piotrowska A, Knapik A, et al. (2014) Demethylation with 5-Aza-2′-deoxycytidine Affects Oxidative Metabolism in Human and Mouse Non-small Cell Lung Cancer Cells. J Cancer Sci Ther 6: 036-044
  1. Serfin J, Carragher J, Groman A, Dexter EU, Yendamuri S (2011) Outcome Prediction Using Markers of Aerobic Glycolysis (the Warburg effect) Varies Between Tumor Regions in Stage I Non-Small Cell Lung Cancer. J Mol Biomark Diagn 2: 116
  1. Ponizovskiy MR (2012) The Detailed Description Mechanisms of the Herbs Extracts Operations in the New Method Cancer Disease Treatment via the Rearrangement of Metabolism from Pathological Development into Normal Development. J Clinic Trials 2: 124
  1. Mohamad RH, El-Said MGA, Zekry ZK, Al-Bastawesy AM, Farag RM, et al. (2015) New Aspects of Therapy of Hepatocellular Carcinoma Egyptian Patients. Biochem Physiol 4: 150
  1. Soejima H, Ogawa H, Yasud O, Kim-Mitsuyam S, Matsui K, et al. (2014) The Changes of Biomarkers by Telmisartan and their Significance in Cardiovascular Outcomes: Design of a Trial of Telmisartan Prevention of Cardiovascular Diseases (ATTEMPT-CVD). J Clin Trials 4: 162
  1. Huang HL, Huang IY, Lin CY, Huang MC (2013) Effective Strategies for Identifying Novel Genetic Markers Based on DNA Polymorphisms. J Mol Biomark Diagn 5: 156
  1. Jansen E, Viezeliene D, Beekhof P, Gremmer E, Rodovicius H, et al. (2013) Biomarkers of Selenium Toxicity after Sub-Acute Exposure in Mice. J Mol Biomark Diagn 4: 150
  1. Shukla HD, Vaietiecunas P (2013) Proteomic Analysis of Oxidatively Stressed Pancreatic Adenocarcinoma BxPC-3 Cells: Identification of Potential Biomarkers and Therapeutic Targets. J Mol Biomark Diagn 4: 149
  1. Fadri-Moskwik M, Zhou Q, Chai W (2013) Beyond Telomerase: Telomere Instability as a Novel Target for Cancer Therapy. J Mol Genet Med 7: 91
  1. Hartwig FP (2013) Up-Regulating Telomerase and Tumor Suppression: A Two-Step Strategy to Boost Hematopoietic Stem Cell Transplantation. J Stem Cell Res Ther S3: 003
  1. Ibrahim AM, Sabet SF, El-Shinawi M (2012) Investigation of Telomerase Activity in Inflammatory and Non Inflammatory Breast Cancer. J Cancer Sci Ther 4: 360-367
  1. Tan EY, Cheok CF (2014) Bringing p53 into the Clinic. J Cancer Sci Ther 6: 363-369
  1. Tyagi AK, Prasad S (2015) Targeting P53 Pathway by Curcumin for Cancer Prevention and Treatment. Cell Dev Biol 4: e131
  1. Leitch C, Andresen V, Gjertsen BT (2013) Impaired Ribosome Biogenesis and P53 Activation in Haematological Disease: Novel Therapeutic Strategies. J Bone Marrow Res 1: 121
  1. Naga Deepthi CH, VVL Pavan Kumar A, Rameshbabu, Indirapriyadarshini U (2011) Role of Tumor Suppressor Protein p53 in Apoptosis and Cancer Therapy. J Cancer Sci Ther S17-001
  1. Kuroda J, Taniwaki M (2013) Principles and Current Topics Concerning Management of Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy for Chronic Myelogenous Leukemia. Transl Med S2-001
  1. Chen MS, Liu CY, Wang WT, Hsu CT, Cheng CM (2011) Probing Real-Time Response to Multitargeted Tyrosine Kinase Inhibitor 4-N-(3′-Bromo-Phenyl) Amino-6, 7-Dimethoxyquinazoline in Single Living Cells Using Biofuntionalized Quantum Dots. J Nanomed Nanotechnol 2: 117
  1. Ahn JM, Cho JY (2013) Current Serum Lung Cancer Biomarkers. J Mol Biomark Diagn S4-001
  1. Falasca M (2012) Cancer Biomarkers: The Future Challenge of Cancer. J Mol Biomark Diagn S2-e001
  1. Trugenberger CA, Peregrim D (2013) Discovery of Novel Biomarkers by Text Mining: A New Avenue for Drug Research? J Mol Biomark Diagn S3-004
  1. Sharma M, Mohanty S (2013) Molecular Biomarkers in Cytogenetically Normal –Acute Myeloid Leukemia: harnessing the targets. J Mol Biomark Diagn S8-009
  1. ElDeeb WM (2013) A Novel Biomarkers for Pneumonia in Calves. J Veterinar Sci Technol 4: e111
  1. Szajnik M, Derbis M, Lach M, Patalas P, Michalak M, et al. (2013) Exosomes in Plasma of Patients with Ovarian Carcinoma: Potential Biomarkers of Tumor Progression and Response to Therapy. Gynecol Obstetric S4-003
  1. Valiyaveedan SG, Ramachandran B, Iliaraja J, Ravindra DR , James BL, et al. (2015) Acquisition of Cancer Stem Cell Behaviour Plays a Role in Drug Resistance to Combination Chemotherapy and Prognosis in Head and Neck Cancer. J Stem Cell Res Ther 5: 261
  1. Milner BL, Penny CB, Gibbon VE, Kay P, Ruff P (2015) CD133/EpCAM Cancer Stem Cell Markers of Tumour Stage in Colorectal Cancer Cells. J Tissue Sci Eng 6: 143
  1. Yashiro M (2014) Gastric Cancer Stem Cells and Resistance to Cancer Therapy. Chemotherapy (Los Angel) 3: 135
  1. Oliveira LR, Castilho-Fernandes A, Ribeiro-Silva A (2014) The Prognostic Influence of CD44 in Oral Squamous Cell Carcinoma. J Clin Exp Pathol 4: 175
  1. Clausell-Tormos J, Azevedo MM, Lorenzo IM, Vieira CR, Sanchez-Ripoll Y, et al. (2014) Nano-Volume Well Array Chip for Large-Scale Propagation and High-Resolution Analysis of Individual Cancer Stem Cells. J Nanomed Nanotechnol 5: 191
  1. Chen Y, Li P, Li J (2014) Metabolic Enzymes: The Novel Targets for Cancer Stem Cells. J Stem Cell Res Ther 4: 197
  1. Jamil K (2009) Cancer stem cells and metastasis. Biol med
  1. Muqbil I, Bao GW, El-Kharraj R, Shah M, Mohammad RM, et al. (2013) Systems and Network Pharmacology Approaches to Cancer Stem Cells Research and Therapy. J Stem Cell Res Ther S7-005
  1. Salama R, Tang J, Gadgeel SM, Ahmad A, Sarkar FH (2013) Lung Cancer Stem Cells: Current Progress and Future Perspectives. J Stem Cell Res Ther S7-007
  1. Ahmed A, Ali S, Philip PA, Sarkar FH (2013) The Role of Cancer Stem Cells and MicroRNAs in the Development and Progression of Pancreatic Cancer. J Stem Cell Res Ther S7-004
  1. Chang CL, Chen YL, Chen YT, Leu S, Chang LT, et al. (2014) Lipocalin 2 Level Predicts Prognostic Outcome in Patients with Colorectal Cancer Undergoing Surgical Intervention. J Mol Biomark Diagn 5: 162
  1. Lam L, Czerniecki BJ, Fitzpatrick E, Xu S, Schuchter L, et al. (2013) Interference-Free HER2 ECD as a Serum Biomarker in Breast Cancer. J Mol Biomark Diagn 4: 151
  1. Zia A, Khan S, Bey A, Gupta ND, MukhtarUnNisar S, et al. (2011) Oral biomarkers in the diagnosis and progression of periodontal diseases. Biol med
  1. van Bogaert LJ (2013) Immunostaining by Human Herpes Virus 8 Latent Nuclear Antigen-1 of Kaposi’s sarcoma: A Potential Biomarker of Severity of Disease?. J Mol Biomark Diagn S5-002
  1. Prima V, Cao M, Svetlov SI (2013) ASS and SULT2A1 are Novel and Sensitive Biomarkers of Acute Hepatic Injury-A Comparative Study in Animal Models. J Liver 2: 115
  1. Mas VR, Maluf DG (2013) Biomarker Discovery and Validation in Kidney Transplantation. J Mol Biomark Diagn 4: e115
  1. Nagananda MS, Sengupta A, Rehman SMK, Santhosh J, Anand S (2012) Identifying Prospective Biomarkers for Cognitive Impairments during Pregnancy – Review of Current Status and Some Preliminary Results. Gynecol Obstet (Sunnyvale) S: 8
  1. Cheekurthy AJP, Rambabu C, Kumar A (2015) Biochemical Biomarkers-Independent Predictors of Type 2 Diabetes Mellitus. J Bioanal Biomed

Записаться на приём! ЗВОНИТЕ +4917672237999 (Whatsapp, Viber)